Gregory House, el mejor médico del hospital, es un hombre antipático que está especializado en el diagnóstico de enfermedades. Su carácter extravagante, su rebeldía y su honradez con los pacientes y su equipo lo convierten en una persona única. Trata de evitar la relación con los pacientes, porque lo que le interesa por encima de todo es la investigación de las enfermedades. Es además adicto a los calmantes y a las series de hospitales.
Todo comienza cuando en un avión Dylan Crandall (un viejo compañero universitario de House) acompaña a su "hija" Leona, después del Katrina de Nueva Orleans. Leona se levanta para ir al baño y sufre alucinaciones sobre una inundación del avión. Al llegar al hospital, House no quiere aceptar el caso, porque le parece aburrido pero Dylan le pide que cure a Leona, House acepta por interés en que si es su hija y porque Leona es nieta de la leyenda del jazz Jesse Backer.
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