Gregory House, el mejor médico del hospital, es un hombre antipático que está especializado en el diagnóstico de enfermedades. Su carácter extravagante, su rebeldía y su honradez con los pacientes y su equipo lo convierten en una persona única. Trata de evitar la relación con los pacientes, porque lo que le interesa por encima de todo es la investigación de las enfermedades. Es además adicto a los calmantes y a las series de hospitales.
Una joven tras vivir un robo en una cafetería sufre un colapso. Y llegará junto con su novio al hospital con severos problemas respiratorios y de estómago. Cuando el novio también comienza a tener síntomas parecidos, el equipo de House cree que están relacionados ambos casos, aunque no saben de que manera. Por otra parte, un paciente de la clínica, Michael Tritter, choca con el carácter de House. Este enfrentamiento puede llegar a tener consecuencias graves para House.
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