Gregory House, el mejor médico del hospital, es un hombre antipático que está especializado en el diagnóstico de enfermedades. Su carácter extravagante, su rebeldía y su honradez con los pacientes y su equipo lo convierten en una persona única. Trata de evitar la relación con los pacientes, porque lo que le interesa por encima de todo es la investigación de las enfermedades. Es además adicto a los calmantes y a las series de hospitales.
Después de declararse su amor mutuamente, House y Cuddy intentan adaptarse a su nueva situación y comenzar su relación como pareja. Para ello deciden pasar un día juntos en el apartamento de House, aislados del hospital, del trabajo y de las obligaciones. Por su parte, el equipo de médicos sigue lidiando con los problemas y con los enfermos del Princeton Plaisboro y lo que más les preocupa es tener en activo a un neurocirujano ya que Richardson (George Wyner), el especialista que se encuentra en el centro hospitalario, se ha puesto enfermo. Un inspector pasará a hacerles una visita y corren el riesgo de que el Princeton Plainsboro pierda el primer puesto como centro de traumas. En esta situación de urgencia, Foreman, Chase, Taub y Trece, además de diagnosticar la enfermedad de Richardson, intentan localizar a House y Cuddy. Por otro lado, Trece decide abandonar su puesto para irse a Roma. Sus compañeros no entienden el motivo.
Della una chica sana y activa de catorce años, se desmaya de repente durante una exhibición de monopatín, y House y su equipo tratan de diagnosticarla y de tranquilizar a unos padres que ya tienen que vivir con la enfermedad terminal de su otro hijo. Cuando su organismo rechaza el pulmón de un donante el tiempo se agota, y la familia de Della, con pocas probabilidades de conseguir otro donante, debe enfrentarse a una decisión imposible que tiene que ver con sus dos hijos.
Alice, una escritora de libros para niños muy conocida, sufre una especie de ataque justo cuando se dispone a suicidarse, por lo que los médicos del Princeton Plainsboro no solo tienen que evaluar sus posibles problemas médicos y diagnosticarla, sino que además deben valorar su estado mental, que parece inestable. House, que no consigue dar con el diagnóstico de Alice, está especialmente motivado porque le gustan mucho sus libros, y está convencido de que la clave para desentrañar los problemas de la escritora está en las páginas de su última novela. Por otra parte, House lleva a Cuddy a una cita de dobles parejas con Wilson y su novia Sam, y él y Cuddy se esfuerzan por tener cosas en común y conseguir que su relación funcione.
Una paciente llamada Margaret McPherson ingresa en el Princeton Plainsboro porque sufre náuseas y vómitos graves e incontrolables, y a medida que House y el equipo analizan sus síntomas van descubriendo detalles sorprendentes sobre su identidad.
La pequeña Kayla ha nacido con graves problemas respiratorios y el equipo médico al completo se pondrá manos a la obra para hacer un diagnóstico contrarreloj de su delicada situación. Descubrirán que sus problemas se deben a un fallo hepático y será en el historial médico de su madre, Abbey, donde encuentren la respuesta, ya que su sangre puede curar a su hija aunque sea solo temporalmente.
Joe Dugan es un prometedor consultor político de 42 años que ha caído enfermo porque su hígado le está fallando, lo que le ha provocado una grave erupción en la piel. Todo esto sucede en plena batalla electoral y debe hacer una parada.
Una adolescente de 16 años mientras bucea en mar abierto encuentra una vasija de un antiguo naufragio y al romperse en sus manos se contagia de una enfermedad. Cuando la joven llega al Princeton Plainsboro todos los síntomas apuntan a que la chica padece viruela, pese a que se erradicó hace 30 años.
Un paciente llega al Princeton Plainsboro después de sobrevivir a una Crucifixión, es un hombre con fuertes creencias religiosas y ha decidido crucificarse cada año para dar gracias a Dios por la cura de su hija de un cáncer. Pero esto le traerá problemas porque no querrá medicarse debido a su ¿trato? con Dios.
House y su equipo tratarán a un hombre que ha sido proclamado héroe por la ciudad al salvar a una persona que cayó a las vías del tren. Por otro lado, el doctor querrá escapar a toda costa de la cena de cumpleaños de Cuddy, al que irá la madre de ésta. Taub por otro lado está a punto de ver como su matrimonio se desmorona.
El equipo se enfrentará a la enigmática enfermedad que sacude a un cadete del ejército y su sargento al mando. Por otro lado Chase descubre con agobio que fotografías suyas se están publicando sin su permiso en redes sociales, quizás sus últimos escarceos románticos tengan la culpa.
La madre de Cuddy ingresa en el hospital a regañadientes y con la premisa de que no le atienda House. Sin embargo House se evade y descubre cosas que pueden llegar a ser importantes para la doctora y su hermana. Por otro lado, Martha tendrá que elegir otra vez entre su moral y seguir las órdenes del doctor.
Esta vez la paciente del equipo de House es una camarera con una gran memoria que sufre una parálisis temporal. Su hermana será la pieza clave para su tratamiento. Por otro lado Foreman ayudará a Taub en un examen médico y House intentará ayudar a su amigo Wilson en el tema de las citas, aunque acabará descubriendo que no le hace falta.
Un ejecutivo es hospitalizado por una gran erupción, la cual no puede ser explicada por el equipo de House. Sólo al descubrir la verdadera ocupación que desarrolla el ejecutivo se logra disipar el misterio. Mientras tanto, House prepara una sorpresa para Cuddy en la ceremonia de premiación para ella. Wilson piensa que todo es una trampa para arruinarle la premiación a Cuddy.
Cuando Cuddy es admitida en el hospital gracias a algunos síntomas que podrían poner en riesgo su vida, House se enfrenta al hecho de que su papel no es el de "novio" solidario que Cuddy necesita que sea y, quizás, sus sueños surrealistas tratan de decirle algo acerca de su relación con House. Por otro lado, el equipo trata a un estudiante cuyas heridas emocionales son peores que sus heridas físicas, y Taub debe decidir si el chico es una amenaza para todos los demás, o es solo un niño luchando por encontrar su camino.
Un joven torero campeón profesional es admitido para un tratamiento después de ser atacado por un toro. Después de realizar múltiples pruebas concluyentes, el equipo recluta el consejo de House fuera del hospital mientras él asiste a unas publicaciones lejos del caso. De vuelta en el hospital, la condición del torero sigue empeorando, pero con síntomas que desaparecen el paciente sufre de mini ataques más frecuentes, la última opción del equipo es una cirugía riesgosa a corazón abierto. Mientras tanto, Masters se enamora de su paciente torero para sorpresa de Taub.
Un hombre sin hogar y ex drogadicto se encuentra en un parque con signos de deterioro olfativo y horribles cicatrices y marcas de quemaduras en su pecho. Con una identidad incierta y un grave empeoramiento en las condiciones del paciente, el equipo busca los archivos personales del paciente y los antecedentes familiares con el fin de entender su desprendimiento. Mientras tanto Cuddy confía en Wilson y expresa su sentimiento de culpa para poner fin a su relación con House. Al final el equipo descubre un secreto inquietante sobre el hombre cuya vida se salvó.
House descubre que Trece ha estado en prisión durante los últimos seis meses, e intentando descubrir las razones, la recluta para ayudarle a derrotar a su némesis lanza papas Harold Lam. Mientras tanto, el equipo toma el caso de un profesor que esputa sangre. Al registrar su casa, está llena de basura y la esposa del paciente viviendo debajo de toda ella.
House y su equipo tratan a una adolescente que colapsa compitiendo en una carrera de botes alrededor del mundo. Mientras tanto, Masters debe decidir su futuro profesional: o continuar su escolaridad para convertirse en cirujana o aceptar una oferta para quedarse en el equipo de House de forma permanente.
La madre de Cuddy considera interponer una demanda por negligencia contra el hospital, lo que podría poner en peligro las licencias medicas de su hija y de House. Mientras tanto, la suerte se agota para un ganador de la lotería, que sufre una parálisis parcial mientras busca por todo el país a un antiguo amor; y Chase y Foreman se enredan por una apuesta.
Al hospital llega una científica de la industria armamentística que ha sufrido un desvanecimiento. Mientras tanto, House intenta resucitar la carrera de un boxeador fracasado a raíz de una apuesta con Wilson; y el equipo debe hacerse cargo del caso de la científica. Además, House si interesa por un nuevo fármaco experimental.
Trece tiene un amigo que necesita ayuda : un ex convicto con un problema médico urgente que no puede ser tratada en el hospital porque es relacionada con las drogas. Por lo que a su vez a Chase en su desesperación. Mientras tanto, House trata la información devastadora, y Taub entra en relación con un acontecimiento inesperado.
Afsoun Hamidi, una personalidad conocida, es tratada en el hospital como consecuencia de daños autoinflingidos, con el objetivo de convertir al departamento de diagnóstico en parte de su nuevo documental, por lo que House debe descifrar cuales de sus síntomas son reales y cuales no. Mientras tanto, una situación particular llevará a House a hacer algo extremo, algo que podría cambiar su relación con Cuddy y Wilson permanentemente.
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