La película se inicia con los créditos finales de The Human Centipede (First Sequence). La cámara se aleja, para mostrar que la película está siendo reproducida en un ordenador portátil por un hombre en la cabina de vigilancia de un estacionamiento. Se trata de un hombre de nacionalidad británica, que sufre de asma, sobrepeso, mediana edad, reducida estatura y enfermedad mental, que se llama Martin.
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Francia. Una noche a comienzos de 1970. Lucie, una niña perdida hace un año, es descubierta andando por una carretera. Está en un estado catatónico y es incapaz de decir nada de lo que le ha sucedido. Los policías no tardarán en encontrar el lugar donde ha estado presa: un antiguo matadero... ¿Qué pasó en aquel lugar? ¿Cómo consiguió la chica escapar?
Basada en la historia de Gertrude Baniszewski, un ama de casa de los suburbios que, los años sesenta, secuestró y mantuvo a una niña encerrada en el sótano en su casa de Indiana. Allí sometió a la pequeña a todo tipo de abusos y torturas, e incluso instó a sus seis hijos y a varios vecinos a que participaran de este juego macabro.
Brad y Abby Cairn, aparentemente los padres perfectos, están celebrando el nacimiento de su segundo retoño, Lily. Su primer hijo, Joshua, no es un niño corriente. Tiene una inteligencia excepcional y una precocidad que asusta. Es un ángel de buena educación y demuestra una tranquila serenidad que desdice con sus pocos años. Y ahora, parece cada vez más infeliz con su nueva vida, en la que sus padres adoran a Lily mientras que él, callado, toca el piano en un rincón. A medida que el ambiente se torna lóbrego en el apartamento de los Cairn, el barniz que cubre sus refinadas vidas comienza a agrietarse. Tensos hasta el límite y llevando una vida sin sueño, Brad y Abby se ven envueltos en una espiral de terror doméstico que se intensifica sin cesar...
Milo, una estrella del porno ya retirada que vive con su mujer y su hijo, está pasando por apuros económicos. Una cita con una antigua compañera de rodaje, la pornostar Layla, le presenta la oportunidad de trabajar con un tipo llamado Vukmir en su nueva película de porno experimental. Milos acaba aceptando sin saber exactamente lo que va a rodar y acaba sumergido en una tormenta de depravación violencia, snuff, pedofilia, y drogas que lo dejan en un abismo de locura.
En una tranquila ciudad suburbana en el verano de 1958, dos hermanas recientemente huérfanas son puestas al cuidado de su tía Ruth, mentalmente inestable. Pero el sentido depravado de disciplina de Ruth pronto conducirá a actos indescriptibles de abuso y tortura que involucrarán a sus hijos pequeños, los niños del vecindario y un niño de 12 años cuya vida cambiará para siempre.
Kevin Lomax es un joven y brillante abogado que nunca ha perdido un caso. Vive en Florida y parece feliz con su esposa Mary Ann. Un día, recibe la visita de un abogado de Nueva York que representa a un poderoso bufete que tiene la intención de contratarlo. Al frente de la prestigiosa empresa se encuentra John Milton, un hombre mundano, brillante y carismático, que alberga planes muy oscuros con respecto a Lomax.
A mediados de los años noventa, veinte jóvenes bailarines de danza urbana que se habían reunido para unas jornadas de tres días de ensayos en un internado en desuso situado en el corazón de un bosque, hacen su último baile común y luego festejan una última fiesta de celebración alrededor de una gran fuente de sangría. Pronto, la atmósfera se vuelve eléctrica y una extraña locura los atrapará toda la noche. Les parece obvio que han sido drogados, pero no saben por quién o por qué.
Un científico decide realizar un extraño experimento sobre la paternidad y la educación con su propio hijo. Su comportamiento obsesivo pronto provoca una grave crisis en su matrimonio, agravada por la reaparición del ex amante de su mujer.
La película tiene lugar en lo que, aparentemente, parece un tranquilo barrio residencial, aunque en realidad es un lugar lleno de oscuros secretos. Por una parte, se busca a una joven desparecida. Y, por otra, dos adolescentes, Mark y James planean el asesinato de otro, Gary, que les hace la vida imposible. Sin embargo, mientras buscan la forma de acabar con su maltratador, encuentran el cadáver de una turista canadiense en un bosque. Así, pronto se ven involucrados en una complicada situación que no habían previsto.
El director de escuela Gozo Ozawa viola a su hija Mitsuko después de que esta viera a sus padres teniendo sexo. Su madre Sayuki es a su vez testigo de la violación. Gozo las fuerza siempre que quiere mientras la familia se descompone con incesto, suicidios y asesinatos... tal y como sucede en las novelas eróticas de la escritora paralítica Taeko. Su asistente Yuji es un joven cuya verdadera misión es descubrir qué tienen de real las historias de Taeko. Pero la pesadilla grandilocuente creada por Taeko tiene más verdad de lo que puede soportar...
Jennifer ha viajado de Australia a Ámsterdam huyendo de su pasado. La fuga la lleva a un autobús de turistas que pretenden visitar unos famosos molinos de viento. Cuando el vehículo se estropee, el grupo no tendrá más remedio que refugiarse en un destartalado molino que esconde una oscura leyenda, sobre un devoto del diablo que recolectaba huesos humanos en vez de cereales.
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