Una extraña entidad negra de otro mundo se vincula con Peter Parker y le provoca confusión interna mientras lucha contra nuevos villanos, tentaciones y venganza.
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Una unidad militar especial lucha contra una poderosa supercomputadora fuera de control y contra cientos de científicos que han mutado en criaturas carnívoras después de un accidente de laboratorio.
Michael Jennings (Ben Affleck) es un brillante ingeniero que trabaja en proyectos especializados para una compañía de alta tecnología. Cada vez que completa un trabajo, su memoria es borrada para que no pueda divulgar ningún secreto de la corporación. Muy bien pagado, Jennings espera ganar 90 millones de dólares por su último proyecto, en el ha estado trabajando tres años. Pero una vez finalizado, en vez del cheque, se le dice que él mismo accedió a perder el derecho a su pago. Con la memoria borrada como en los trabajos anteriores, Jennings, con la ayuda de su compañera y amante Rachel (Uma Thurman), tratará de averiguar qué sucedió en todo ese tiempo, del que no recuerda nada...
Un tipo se despierta en una caverna oscura al lado de un cadáver sin saber donde está exactamente y sin saber cómo llegó hasta allí o quién es el muerto de al lado. Así que decide encontrar el camino de salida a la superficie y en su recorrido se topará con criaturas mutantes, una mujer bióloga que le ayuda, y las tropas de asalto de Eden Log, la misteriosa organización que parece estar tras todo este complejo subterráneo...
El Dr. Reese está obsesionado con la investigación de los sueños. Un día, conocerá a Gabriel Howarth, el cual tiene sueños violentos que parecen muy reales. Reese decidirá investigarle e intentar saber si en un pasado, estos sueños se hicieron realidad en Gabriel. Pronto descubrirá que es un arma creada por el gobierno.
Después de un trágico accidente de tráfico que le cuesta la vida a su esposa e hijo, Luke Gibson (Cuba Gooding Jr.) queda con graves heridas y una amnesia total. Un gran avance tecnológico de la Corporación Hexx, un implante en el cerebro de Luke, le salva la vida, pero sin saber los siniestros planes para los que fue diseñado ese nuevo dispositivo. Con la ayuda de nuevos aliados, Luke tratará de recuperar los recuerdos de su pasado mientras averigua los verdaderos planes de la Corporación Hexx.
Los experimentos del doctor Victor Fries, mediante los cuales busca conservar criogénicamente la vida de su esposa, originan un error fatal que lo convierte en el señor Frío, un villano que necesita mantener su cuerpo a temperaturas glaciales y que intentará congelar a todos los habitantes de Ciudad Gótica. Además, en el transcurso de un experimento, la tímida botánica Pamela Isley se transforma en la terrible Hiedra Venenosa, que tratará de asesinar a todos los seres humanos para que las plantas recuperen su hegemonía sobre la Tierra. Batman y su compañero Robin deberán enfrentarse a ellos para hacer fracasar sus siniestros planes.
En un mundo futuro se ha descubierto que existen vidas alternas en universos alternos, un hecho que los agentes del Departamento Multiverse defienden, excepto el investigador Yulaw. Yulaw ha atravesado 123 universos persiguiendo y destruyendo sus vidas alternas. A medida que las mata, absorbe la fuerza de esas vidas alternas, ganando habilidades sobrehumanas. La magnitud de tal fenómeno puede desequilibrar el delicado equilibrio de todos los universos, sobre todo cuando a Yulaw ya sólo le queda eliminar a la última de sus vidas alternas. Ese personaje, Gabriel Yulaw, es agente de policía honesto y buen marido, y su vida se ve alterada cuando el otro Yulaw entra en su universo. Para salvarse a sí mismo, la única alternativa que le queda es la de matar a su yo malvado del otro universo.
Peter Parker es desenmascarado y ya no puede separar su vida normal de los altos riesgos de ser un súper héroe. Cuando pide ayuda al Doctor Strange para recuperar su secreto, el hechizo crea un agujero en su mundo, liberando a los villanos más poderosos que han luchado con cualquier Spider-Man, en cualquier universo. Ahora Peter debe de superar su reto más grande, que no solo alterara su propio futuro pero el del multiverso, forzándolo a descubrir lo que realmente significa ser Spider-Man.