Buenos Aires es el escenario de esta historia. Mariana y Martín viven historias parecidas, viven soledades parecidas, viven neurosis parecidas, incluso viven en la misma calle, pero no pueden conocerse. Lo mismo que los une es lo que los separa: medianeras.
Una historia para la Generación Z que nos presenta a Kelsa, una chica trans segura de sí misma en su último curso de instituto. Cuando su compañero de clase Khal se enamora de ella, se arma de valor para invitarla a salir, a pesar del drama que sabe que esto puede conllevar. El resultado es un romance que muestra la alegría, la ternura y el dolor del amor joven.
En Los Angeles, Kenneth Winslow (Desmond Harrington) es un chico inseguro y tímido con un trabajo gris y aburrido como escritor de manuales, vive en un triste apartamento rodeado de vecinos cotillas y maldice su poca suerte en el amor. Un día descubre a Nikki, una muñeca hinchable de un realismo asombroso y decide hacer de ella su compañera. Mientras cada vez se obsesiona más con Nikki, se enamora de su nueva compañera de trabajo, Lisa Bellmer (Melissa Sagemiller), y las fronteras de la realidad en ambas relaciones se vuelven difusas hasta confundir una con la otra... con inesperadas consecuencias. (FILMAFFINITY)
En 2006 la Dra. Kate Forster abandona la casa que ha estado alquilando junto al lago para trasladarse a Chicago. Al marcharse deja una nota en el buzón para el nuevo inquilino con la intención de que le remita las cartas que puedan llegar a su nueva dirección y además le advierte de que las huellas de perro que hay en la entrada ya estaban allí cuando ella llegó. Dos años antes, en 2004, el arquitecto Alex Wyler llega a la casa del lago y encuentra la carta que Kate había dejado en el buzón. Al leerla Alex se sorprende, ya que la casa está abandonada y no hay huellas de perro en la entrada.
Primavera de 1999. Camille, de quince años (Lola Créton), y Sullivan, de 19 (Sebastian Urzendowky), viven un amor apasionado, pero él partirá para Sudamérica, dejando a Camille dolorida y desesperada. Años más tarde, Camille, que forma una sólida pareja con Lorenz (Magne Havard Brekke), volverá a reencontrarse con Sullivan.
Martín es un fóbico en vías de recuperación. De a poco va saliendo del encierro en su monoambiente y su adicción al mundo virtual. Mariana, recién separada, tiene tan desordenada la cabeza como el departamento en el que se refugia. ¿Deberían conocerse, no? ¿Cómo se pueden encontrar en una ciudad superpoblada y caótica como Buenos Aires? Medianeras. Lo mismo que los separa es lo que los une.
Ambientada en Baltimore. Historias cruzadas sobre el amor y el comportamiento humano: una mujer se siente confusa en una sociedad más obsesionada por la tecnología que por el contacto humano, otra mujer se ve atrapada en un rutinario matrimonio, un hombre intenta conquistar a una mujer que tiene un amante, una joven vive obsesionada intentando propiciar encuentros accidentales con el hombre de sus sueños.
Hal Larsen es un muchacho superficial que sólo encuentra bellas a las chicas que parecen supermodelos. Sin embargo, después de ser sometido a una sesión de hipnosis por un conocido gurú, sólo será capaz de ver la belleza interior de las mujeres. Rosemary, una chica obesa y bondadosa, se cruzará en su camino y Hal se enamorará locamente de ella.
Scott Pilgrim (Michael Cera) es un joven que conoce a la mujer de sus sueños, Ramona V. Flowers (Mary Elizabeth Winstead). Pero para conquistar su corazón, deberá primero luchar y vencer a sus siete malvadas exparejas, misión harto complicada, pues tienen poderes especiales...
Kirk (Jay Baruchel, "Tropic Thunder") es un tipo normal y corriente, que no suele tener éxito con la chicas, que se queda sorprendido cuando un día una chica despampanante muestra interés en él. Kirk no puede creer en la suerte que está teniendo. A pesar de que está estancado en un trabajo sin futuro como guadia de seguridad del aeropuerto, contra todo pronóstico, Molly (Alice Eve), una chica con éxito y escandalosamente guapa, se enamora de él. Kirk está aturdido. También lo están sus amigos, su familia y hasta su ex-novia. Ahora tiene que encontrar la manera de hacer que la relación funcione, a pesar de que él es el primero en admitir que ella está totalmente "fuera de su liga".
Alex Hitchens "Hitch" es conocido en su trabajo como el "Doctor de las Citas": es capaz de conseguir que una mujer se enamore del hombre más mediocre del que nunca imaginó que lo haría en tan solo tres citas. Hitch es un experto en mujeres, puede saber todo sobre ellas, más de lo que suelen imaginar ellas mismas, y se conoce todos los trucos que uno pueda imaginar para conseguir que sus clientes, normalmente personas inseguras y tímidas, acaben teniendo idilios con las mujeres más despampanantes de la ciudad. Cuando Sara Melas, una periodista sensacionalista procedente del mundo de los cotilleos, decide hundirle en los medios creándole una imagen de farsante, surgirá una gran atracción entre los dos, que pondrá a prueba todo lo que Hitch creía conocer sobre las mujeres.