Miriana “Miwi" awakens at midnight to find out her sister Juliana had an accident. We don't have more information, just the vertiginous impulse of Miwi to take some food, money, a cell phone and start the car in order to accompany her sister on a trip where she will find some clues about what happened. We view the history from Miwi's point of view while we found out the events that occurred sharing with her the pain and bewilderment.
Dos jóvenes motoristas de Los Ángeles emprenden un viaje hacia Nueva Orleáns. Cruzan todo el país con la intención de descubrir América. Después de vender cocaína a un hombre de Los Ángeles, Billy y Wiatt (alias Capitán América) asisten a la fiesta del Mardî Gras. Pronto reanudan el viaje y se van encontrando con personajes de lo más estrafalario, entre ellos un ranchero y su familia, o un autoestopista de una comuna hippie, antes de ser arrestados en un pueblecito por parar sin un permiso. Su compañero de celda, un abogado borracho, les hace un gran favor sacándoles de la cárcel y luego decide unirse a ellos.
La vida de un transexual operado (Felicity Huffman) experimenta un giro insólito al averiguar que cuando era un hombre tuvo un hijo, un adolescente que se dedica a vagar por las calles de Nueva York.
Mientras Jack (Jared Leto) es el que conquista a las chicas del pueblo, Pilot (Jake Gyllenhaal) es el chico que comercia con las drogas y que por supuesto, siempre está "en órbita", pero desde la infancia Jack y Pilot son grandes amigos y esta aventura también deberán vivirla juntos: cuando Jack es descubierto por el mafioso del pueblo teniendo relaciones nada menos que con su esposa, escapa y convence a Pilot a emprender un viaje con él, pero aceptando la condición de éste de dirigirse a Seatle aunque no aclare realmente la razón de que quiera dirigirse hacia allá. En esta jornada serán perseguidos por unos matones, se enfrentarán al amor por una chica (Selma Blair) y, lo más importante, pondrán a prueba la fortaleza de la amistad que comparten tantos años.
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