La tabla de Ahkmenrah, la que hace que las estatuas de los museos cobren vida, está perdiendo su magia. En un intento desesperado para proteger el valioso tesoro, Larry Daley viajará junto a sus amigos Theodore Roosevelt en su última película-, el faraón Ahkmenrah, Atila, Jebediah Smith, Augustus Octavius y Sacagawea desde Nueva York hasta Londres. Allí intentarán contactar con alguien del Museo de Londres que les ayude a restaurar la magia y conocerán a Sir Lancelot y otros personajes del antiguo Egipto.
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El vigilante jurado Larry Daley se ve obligado a decir adiós a todos sus amigos cuando deciden hacer el Museo de Ciencias Naturales más "interactivo" y sustituyen todas las figuras por hologramas. Sus amigos históricos son empaquetados y enviados a los archivos del famoso Smithsonian, en Washington, DC., el museo más grande del mundo. No han pasado ni 24 horas cuando Larry recibe una llamada de Jedediah, el cowboy en miniatura, y descubre que la tabla de Ahkmenrah ha sido extraviada y esto ha hecho que el Smithsonian cobre vida. Para salvar a sus amigos, Larry tendrá que viajar a Washington, DC y luchar contra Kahmunrah, Al Capone, Iván el Terrible y Napoleón que han planeado un complot para apoderarse de la tabla. En medio del caos, Larry hará nuevos amigos, como Amelia Earhart o Albert Einstein que le ayudarán a detener el complot y salvar el museo.
Un guardia de seguridad nocturno recién reclutado en el Museo de Historia Natural descubre que una antigua maldición hace que los animales y las exhibiciones cobren vida y causen estragos.
Dora, una exploradora adolescente, conduce a sus amigos en una aventura para salvar a sus padres y resolver el misterio detrás de una ciudad perdida de oro.
Bertram Pincus (Ricky Gervais), un dentista antipático, muere durante unos instantes durante una intervención médica rutinaria. A partir de ese momento adquiere el don de ver personas muertas que le piden ayuda para ponerse en contacto con los vivos.
El chiflado profesor Wayne Szalinski y su increíble máquina vuelven a las andadas. Si no fue suficiente encoger a sus hijos, ahora se encoge a sí mismo, a su hermano y a las mujeres de ambos. Todos vivirán divertidas aventuras intentando recuperar su aspecto normal, como por ejemplo: una carrera en coches de juguetes o un viaje en una pompa de jabón.
Mr. Bean trabaja como vigilante del prestigioso Royal National Gallery. Sus jefes están hartos de él y quieren despedirlo a causa de sus continuas meteduras de pata, pero no pueden hacerlo porque cuenta con la recomendación del director del museo. Para asegurarse de que su incompetencia quede de manifiesto ingenian un plan para enviarle a los EE.UU. como un experto en arte con el fin de adquirir el cuadro más valioso del mundo.
Londres, 1893. Tras cinco años de inactividad, Jack el Destripador vuelve a las andadas. Huyendo de la policía, el asesino entra al laboratorio del joven H.G. Wells y huye en su reciente invento: una máquina del tiempo. Después de recuperar su ingenio, Wells descubre que el Destripador escapó al futuro: ahora deberá ir tras él...
Un meteorito se estrella en el museo de Historia Natural de una pequeña ciudad de Louisiana y la fuerza alienígena que se esconde en su interior logra despertar la furia de un mamut congelado hace más de 40.000 años. Las fuerzas especiales tienen órdenes de detener la amenaza de la criatura a toda costa. Para ello tienen 17 horas; de lo contrario, la ciudad será arrasada. El paleontólogo del museo, el doctor Frank Abernathy, se ve involucrado en la persecución de la bestia prehistórica. Apremiados por el tiempo y por el número de víctimas, la única posibilidad que existe es que Abernathy ayude a los agentes a destruir el trabajo de su vida.
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