Quince años han pasado desde que Selene y su amante Michael, híbrido entre humano y licántropo, derrotaran al Vampiro Mayor Marcus en Underworld Evolution. En esos años la humanidad ha descubierto la existencia tanto del clan de los vampiros como del de los licántropos y se ha lanzado a una lucha encarnizada para erradicar ambas especies. Selene, capturada durante el genocidio, se despierta después de más de una década y se da cuenta de que se encuentra cautiva en un laboratorio herméticamente cerrado en Antigen, una poderosa corporación biotecnológica que se dedica a desarrollar la vacuna en contra de los virus que han creado a vampiros y licántropos. Selene se siente destrozada cuando descubre que Michael está muerto, pero su dolor es eclipsado por el descubrimiento de que mientras se hallaba en estado de criogenización ha dado a luz a la hija de ambos, Eve.
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Cuando lo desea, el vampiro Lestat convierte a sus víctimas en vampiros, concediéndoles así el don de la inmortalidad. A finales del siglo XVIII, Lestat convierte en vampiro a Louis de Pointe, un hombre desolado por la pérdida de su esposa y de su pequeña hija. Doscientos años más tarde, a finales del siglo XX, en San Francisco, Louis decide contar su historia, la historia de amor, terror y éxtasis de un vampiro, a un joven reportero,
Cuando, tras cien años de confinamiento, Drácula es al fin liberado, se encuentra en un mundo dominado por la tentación y el caos, donde encaja a la perfección: es el siglo XXI. Decide viajar a los Estados Unidos, un lugar perfecto para seducir bellas jóvenes y luchar por la conquista del poder. Pero lo mueve también otra razón: sabe que en algún lugar de Nueva Orleans hay una joven que es la única persona del mundo que comparte su oscuro legado.
Francia, siglo XVIII. Una monstruosa criatura devora salvajemente a los habitantes de un pueblo francés. Recién llegado de América, Grégoire de Fronsac recibe el encargo del rey Luis XV de encontrar a la fiera. Grégorie y su misterioso hermano de sangre, un indio llamado Mani, intentan descubrir qué hay detrás de estos sangrientos sucesos.
Dan O’Grady vuelve de Irlanda con una bolsa de oro y le explica a su mujer que se la ha robado a un duende. Ella no se lo cree, pero al abrir una de las maletas, sale de ella el duende y la tira por las escaleras. El duende es capaz de imitar las voces de otras personas, pero O’Grady tiene un trébol de cuatro hojas con el cual puede dominarlo y lo encierra en una caja en el sótano de la casa. Al cabo del tiempo otras personas sin querer liberan de su prisión al duende, ansioso de venganza y de recuperar su deseado oro
Un cocodrilo se bate cuerpo a cuerpo contra una anaconda gigante. El sheriff de la ciudad deberá encontrar una manera de destruir a los dos monstruos antes de que maten a toda la población de la ciudad.
Una cría de anaconda, genéticamente mejorada, se ha regenerado y crece monstruosamente. La cría sedienta de sangre es aparentemente invencible, y se desliza entre explosiones y disparos para regenerarse y alimentarse insaciablemente de todo lo que se encuentre en su camino.
En un mundo en guerra, en el que cohabitan hombres y vampiros, el caso de Blade es extraordinario: es un vampiro que no se alimenta de sangre humana y que, además, pretende acabar con la raza de "de vampiros" que mordieron a su madre cuando estaba embarazada.
Durante años, Blade ha luchado contra los vampiros sin que el mundo supiera lo que sucedía en los bajos fondos. Pero ahora, tras caer en las redes del FBI, se ve forzado a salir a la luz del día para unir sus fuerzas con un clan de humanos cazadores de vampiros que nunca supo que existían, los Nightstalkers. Junto a Abigail y Hannibal, Blade sigue la pista de una antigua criatura que lo está acechando el vampiro original: Drácula.
Una nueva raza de vampiros, los Reapers, surge para atacar tanto a los humanos como a los de su propia raza, causando el terror. El Consejo de la Sombra, un grupo de vampiros que teme por su supervivencia y que tiene su sede en Praga, contacta con Blade para que acabe con ellos.
Basado en un solo capítulo, el Captain's Log, de la clásica novela Drácula de 1897 de Bram Stoker, la historia se desarrolla a bordo de la goleta rusa Demeter, que fue fletada para transportar carga privada (veinticuatro cajas de madera sin marcar) desde Carpatia a Londres. La película detallará los extraños eventos que acontecieron a la tripulación condenada mientras intentan sobrevivir al viaje por el océano, acechados cada noche por una aterradora presencia a bordo del barco. Cuando finalmente llegó cerca del puerto de Whitby, estaba totalmente en ruinas. No había rastro de la tripulación.