La serie narra las vivencias de los pasajeros supervivientes del vuelo 815 de Oceanic Airlines Sydney- Los Ángeles en una isla aparentemente desierta, en la cual ocurren cosas muy extrañas. Con frecuencia hace referencia de manera específica a las historias de los protagonistas antes del accidente, con lo que explica las decisiones que estos toman en la isla, el motivo por el cual tomaron ese avión; y, para mostrar que ellos, sin saberlo, estaban perdidos en sus vidas.
En el verano de 1954, los agentes judiciales Teddy Daniels (DiCaprio) y Chuck Aule (Ruffalo) son destinados a una remota isla del puerto de Boston para investigar la desaparición de una peligrosa asesina (Mortimer) que estaba recluida en el hospital psiquiátrico Ashecliffe, un centro penitenciario para criminales perturbados dirigido por el siniestro doctor John Cawley (Kingsley). Pronto descubrirán que el centro guarda muchos secretos y que la isla esconde algo más peligroso que los pacientes.
Telly Paretta (Julianne Moore) se encuentra atormentada por el recuerdo de su hijo de ocho años, Sam, fallecido hace 14 meses en un accidente aéreo. Mientras intenta superar la pena y el consiguiente alejamiento de su marido Jim (Anthony Edwards), su psiquiatra, el Dr. Munce (Gary Sinise), le informa de que está sufriendo alucinaciones, que su hijo nunca existió y que ella misma está creando sus memorias. Confusa, intenta encontrar evidencias de la existencia de Sam, fotos, vídeos, libros de recuerdos. Pero todo ha desaparecido. Telly está convencida de que se está volviendo loca hasta que conoce a Ash Correll (Dominic West), el padre de una de las otras víctimas del accidente de aviación. Juntos, se embarcan en una búsqueda para probar la existencia de sus hijos y demostrar su salud mental.
Un inteligente joven, experto en el análisis de datos y centrado especialmente en las cajas negras, tiene el cometido de resolver el trágico suceso por el que un nuevo y moderno avión a sufrido un accidente mortal.
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