La serie narra las vivencias de los pasajeros supervivientes del vuelo 815 de Oceanic Airlines Sydney- Los Ángeles en una isla aparentemente desierta, en la cual ocurren cosas muy extrañas. Con frecuencia hace referencia de manera específica a las historias de los protagonistas antes del accidente, con lo que explica las decisiones que estos toman en la isla, el motivo por el cual tomaron ese avión; y, para mostrar que ellos, sin saberlo, estaban perdidos en sus vidas.
La tercera temporada empieza con Jack, Kate y Sawyer trasladados al campamento principal de los misteriosos Otros y, allí, son retenidos en tres áreas diferentes: mientras el doctor está encerrado en una habitación aislada, Kate y Sawyer son encarcelados en jaulas.
La vida de Sun y Jin se ponen en peligro cuando Sayid intenta localizar a Jack y a los otros supervivientes desaparecidos. Para ello, el iraquí desarrolla un plan para atraer la atención de los Otros en la playa.
Los destinos de Locke, Eko y Desmond se revelan en el momento en el que la escotilla vuela por los aires y ellos se encuentran dispersos por la misteriosa isla. Por su parte, Hurley llega al campamento base e informa de la captura de Kate, Jack y Sawyer.
Los Otros previenen a Sawyer y a Kate de lo que les puede pasar si escapan y dejan al estafador perplejo por las excesivas medidas de seguridad que esta tribu manejan para mantenerles presos.
Un delirante Eko empezará un viaje metafísico en el que deberá luchar con los demonios de su pasado. Por su parte, Jack no sabe en quién confiar cuando Los Otros empiezan a discutir entre sí.
Después de meditarlo, Jack toma una decisión ante la oferta de Ben. Quizás a esa decisión le ayuda una visita que le brinda Kate, en la que le suplica que opere a Ben, ya que la vida de Sawyer depende de ello.
Jack tiene a los Otros en una situación desesperada, pues la vida de Ben está en sus manos. Mientras tanto, Kate y Sawyer intentan escapar de sus captores, y son ayudados por Juliet, quien recuerda su pasado como investigadora médica.
Después de que Desmond la rescate de morir ahogada en el mar, Charlie, celoso, convence a Hurley para que le ayude a descubrir porque Desmond parece que prediga el futuro.
Mientras Kate y Sawyer están de camino a su campamento junto con Karl, que está empezando a dar síntomas del lavado de cerebro que le hicieron los Otros, empiezan a discutir si deben ir a rescatar a Jack o dejarlo en manos de esta misteriosa tribu.
Kate aún se resiste a dejar a Jack en manos de Los Otros, mientras ella y Sawyer vuelven al campamento base. Mientras tanto, Hurley está desolado por la trágica muerte de Libby, y, creyendo que está maldito, intenta alejarse de todo sus compañeros.
Kate, Sayid, Rousseau y Locke siguen buscando a Jack. Durante su incursión por la selva, se topan con una misteriosa antena parabólica gigante que está situada en una aparente granja de animales. La exploración del terreno les hará conocer a un extraño habitante.
Cuando ve a unas gaviotas con marcas en las patas, Claire deduce que son observadas por biólogos. Así, a la chica se le ocurre una idea para enviar un mensaje al exterior. Charlie se muestra reticente; mientras Desmond trata por todos modos de sabotear el plan.
Kate y Locke llegan al campamento de Los Otros. Por una parte, Locke se encuentra con Ben. El jefe de Los Otros quiere detener al superviviente de su destructiva misión. Por otro lado, Kate no para hasta que encuentra a Jack. Su cara a cara no va como ella esperaba.
Las aventuras de los supervivientes dan un pequeño alto para explicar la historia de Nikki y Paulo. Cuando se los encuentran muertos, el resto de los pasajeros intentan reconstruir qué ha podido suceder para que la pareja haya terminado con este trágico final.
Kate es forzada a quedarse en la selva con Juliet. Hurley le advierte a Sawyer de que deberá cambiar sus formas de actuar y su carácter o se verá destinado al destierro.
Jack vuelve al campamento, pero nadie está para celebraciones cuando ven que el médico va acompañado de Juliet. Mientras la ex integrante de Los Otros busca una manera de integrarse con sus nuevos compañeros, va recordando cómo acabó viviendo en la isla.
Charlie pisa la cuerda de una trampa Rousseau y se le dispara una flecha que le atraviesa el cuello, Desmond trata de salvarlo pero muere en sus brazos. El escocés tenido otra visión sobre la muerte de Charlie y parece que esta vez quiere que se cumpla.
Sun descubre lo que pasa a las mujeres que se han quedado embarazadas en la isla, por lo que accede a ser examinada por Juliet. Mientras tanto, en medio de la jungla, la mujer del paracaídas se está muriendo y Desmond y Charlie discuten sobre qué deben hacer.
Locke se enfrenta a Ben y le pide que le lleva hasta Jacob, uno de los misterios más escalofriantes de la isla. En el campamento de los sobrevivientes, Sawyer hace escuchar a Sayid la grabación de Juliet, y quieren explicaciones de la médico.
Charlie realiza una lista de los mejores momentos de su vida, mientras Desmond, otra vez, tiene una visión sobre la defunción del músico británico. Esta vez, no obstante, Charlie no piensa huir y se plantea plantar cara a la muerte.
La emboscada de Los Otros no va tal y como se había planeado y termina con la captura de Sayid, Jin y Bernard. Por otro lado, Ben ha sido informado de la presencia de Charlie en la estación del espejo y, por eso, envía a Mikhail para que acabe con esta intromisión.
En la estación subacuática del Espejo, Charlie y Desmond tratan de encontrar una manera de desmantelar el bloqueo de la señal que evita que los habitantes puedan mantener comunicaciones con el mundo exterior.
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