La serie narra las vivencias de los pasajeros supervivientes del vuelo 815 de Oceanic Airlines Sydney- Los Ángeles en una isla aparentemente desierta, en la cual ocurren cosas muy extrañas. Con frecuencia hace referencia de manera específica a las historias de los protagonistas antes del accidente, con lo que explica las decisiones que estos toman en la isla, el motivo por el cual tomaron ese avión; y, para mostrar que ellos, sin saberlo, estaban perdidos en sus vidas.
La quinta temporada empieza con los supervivientes que se quedaron en la isla comenzando a sufrir los efectos de que esta se moviera. Por su parte, Jack y Ben quieren reunir a los seis del Oceanic con el fin de regresar a la isla.
Hurley lleva al inconsciente Sayid a su casa tratando de huir de la policía. Mientras tanto, Kate y Aaron continúan su huída de los abogados y visitan a Sun. Los supervivientes de la isla son atacados en la playa por fuerzas desconocidas.
Desmond busca a una misteriosa mujer, la madre de Daniel Faraday, quien puede parar los viajes a través del tiempo que está realizando la isla. En su búsqueda, descubre que Faraday -financiado por Charles Widmore- estaba experimentando con los viajes en el tiempo.
Kate descubre que alguien sabe el secreto de Aaron. Preocupada por el hecho de que alguien le quite la custodia del pequeño retoño de Claire. Mientras tanto, unos efectos secundarios de los viajes en el tiempo amenazan la salud de los supervivientes de la isla.
Locke asume la responsabilidad de detener los cada vez más violentos saltos de tiempo en la isla. Por eso, quiere llevar a Sawyer, Juliet, Miles, Charlotte y Daniel Faraday a la estación La Orquídea.
Los saltos en el tiempo se han parado y Sawyer, Juliet, Miles, Jin y Faraday se han quedado en 1974. Mientras traspasan uno de los bosques de la isla, se topan con una pareja de la iniciativa Dharma que está a punto de ser ejecutada.
Tras el encuentro con Jack, Kate y Hugo, Sawyer les explica que están en 1977 y que ahora son miembros de la Iniciativa Dharma. Para arropar a sus antiguos compañeros, el ex convicto decide crear una tapadera para que ellos puedan integrarse también al grupo.
Jin se despierta y ve a Ben inconsciente y cubierto de sangre. El coreano lo mete dentro la caravana y lo lleva hacia el campamento de la Dharma. Allí, Kate, Sawyer y Juliet arriesgarán su estable vida para salvar la vida de Ben, ya que Jack se niega a operarle.
Tras el secuestro del joven Ben, quien ha sido llevado al campamento de los hostilos por Kate y Sawyer, empiezan las sospechas por parte de los miembros de la Dharma de que ha sido un golpe desde dentro y de que hay un topo entre ellos.
Jack y Kate se encuentran solos a la hora de defender su postura sobre qué hacer para salvar a sus compañeros supervivientes de la isla. Sawyer y Juliet se tendrán que someter al juicio de los jefes de la Iniciativa Dharma al haber roto las reglas de convivencia.
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