Sucede en el vecindario ficticio de Manzanares. La serie trata sobre la vida de cuatro amas de casa, siguiendo sus diarios problemas maritales y los misterios que rodean a sus maridos, amigos y vecinos.
Bree y Orson se casan. Susan no sabe si tener una relación con Ian. Lynette presenta Nora a Carlos, y Gabrielle se pone celosa. Xiao-Mei da a luz pero, por un error en la clínica de fertilización, el bebé es afroamericano. Policías llevan a Orson a identificar un cuerpo durante su fiesta de bodas.
Susan se sorprende al recibir noticias durante su romántico fin de semana con Ian. Lynette sigue sosteniendo a la familia mientras Tom intenta hacer realidad sus sueños.
Como Bree se ha interpuesto en la relación entre su hija, Danielle, y su profesor de historia, la joven intenta utilizar el suicidio como arma contra ella. Mientras tanto, en el hospital, Susan intenta que Mike recuerde cómo se inició su relación, pero el hombre no recuerda nada.
Carlos le pide a su abogado que le dé todo lo que Gabrielle le pida. Esta generosa actitud de su marido hace sospechar a la mujer. Paralelamente, Tom sorprende a Lynette mostrándole el local donde piensa poner la pizzería.
Ian invita a Susan a su casa, la cual resulta una mansión, pero entre ella y Rupert, el mayordomo, se desata una guerra personal. Paralelamente, Lynette denuncia a su vecino Art por pedofilia, pero la policía no puede hacer nada al no contar con evidencias.
La fiesta de Navidad es toda una tradición en Wisteria Lane, donde todo el mundo estaba invitado excepto Art. Mientras Gabriel ha puesto los ojos en el padre de Emy, una de las alumnas del gabinete de belleza. Mike, es descubierto por la policía enterrando sus herramientas, y es arrestado.
Lynette trata de ganarse la confianza de Kayla, tras la muerte de su madre, ya que la niña va a formar parte de la familia. Alma, la exesposa de Orson, trata de vengarse de su marido y de Bree, haciéndoles una visita. Las relaciones de amistad entre Bree y Susan se han deteriorado a causa de la detención de Mike por el asesinato de Monique.
Gabrielle conoce la identidad de su admirador secreto. La pizzería de los Scavo tiene un futuro incierto. Llega un nuevo habitante a la calle Wisteria.
Mike, que ha salido de la cárcel, acude a un especialista para intentar recuperar la memoria y saber en realidad qué había entre él y la mujer que ha aparecido muerta. Paralelamente, Bree pide a su marido que le explique qué hacía en casa de Alma.
Mientras Orson cae por la fachada del hospital ve pasar toda su vida, y entre esos instantes recuerda que Gloria estaba junto al cadáver de Monique. Mientras tanto, Gabrielle, que ha pasado todo el día bebiendo para olvidar que era su cumpleaños, se despierta con Zach desnudo en su cama.
Danielle descubre que está embarazada, y los Hodge hacen lo posible para no desprestigiarla. Gabrielle conoce a Víctor Lang. Lynette y Tom celebran su noveno aniversario. Travers, hijo de Edie, llega a la calle y es motivo para una relación entre su madre y Carlos. Ian se asegura de que Mike no se interponga.
Susan conoce a los padres de Ian. Gabrielle empieza una relación con Víctor. Tom se accidenta y Lynette debe cuidar la pizzería. Edie utiliza a Travers y se muestra sincera para tener sexo con Carlos.
Tom se siente amenazado por el interés de un nuevo empleado en Lynette. Susan piensa en mudarse de la calle Wisteria. El secreto más oscuro de un vecino sale a la luz.
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