Sucede en el vecindario ficticio de Manzanares. La serie trata sobre la vida de cuatro amas de casa, siguiendo sus diarios problemas maritales y los misterios que rodean a sus maridos, amigos y vecinos.
Comenzando inmediatamente después de la caída terrible en la Alameda Wisteria. Carlos da las gracias a Lynette por haber salvado la vida de Celia. Karen le pregunta a Susan por qué está preocupada por Karl después de todo lo que le hizo. Las desesperadas tienen "flash-forwards" de cómo sus vidas podrían haber sido si ...
Un mes después del accidente ...
Susan hereda la "Doble D", un strip club. Los Solís y los Scavos izan la bandera blanca. Carlos descubre que Gaby se avergüenza de ser mexicana cuando se pone en un lugar de Susan en la escuela donde enseñan a Juanita y MJ.
Durante una cena con los Scavos Bob y Lee tienen problemas matrimoniales. Bree quiere que Orson diga por favor. Gaby descubre un sistema de clasificación en la escuela, ella y Susan se convierten en madres competitivas. Tom va a la terapia y Lynette se vuelve loca con eso.
La comunidad de Wisteria Lane se entera de su nueva vecina Robin. Cada una de las amas de casas desesperadas reaccionan de diferente modo ante Robin. Katherine y Robin van a una cita con dos hombres, pero ambos están interesados en Robin.
El hijo de Lynnette regresa de su viaje a Europa con una sorpresa. Danny va en busca de Ana a Nueva York y cuando Angie y Gabrielle lo descubren van tras él. Allí Gaby tiene un duro enfrentamiento con su pasado en el mundo de la moda.
En escenas retrospectivas, cada una de las mujeres se encuentran a Eddie durante su lento crecimiento desde un niño abusado emocionalmente hasta un asesino en serie. Las mujeres del vecindario se acercan al perturbado adolescente antes del enfrentamiento con su madre, Bárbara.
Después de años de prisas y fugas, Angie finalmente se encuentra cara a cara con su ex-amante, Patrick Logan. Mientras tanto, Gabrielle y Susan planifican un esquema complicado contra sus maridos. Lynette ve el lado más oscuro de Eddie, y Bree encuentra a una mujer que conoce a Sam demasiado bien: su (supuestamente fallecida) madre.
Lynette hace un descubrimiento espantoso sobre Eddie. Susan y los infortunios financieros de Mike causan el último sacrificio. Mientras tanto, Bree ofrece a Sam una rentabilidad generosa para alejarse, y Angie confía en la ayuda de Gabrielle cuando Patrick amenaza a la vida de su hijo.
Bree piensa revelar un secreto, y los problemas financieros de Susan empeoran. Mientras tanto, Eddie tiene el control sobre el destino de Lynette, y Gabrielle se pone en peligro tratando de ayudar a Angie.
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