En el otro lado del universo, un científico algo trastornado ha creado a Stitch, la criatura más inteligente y destructiva que jamás haya existido. Conscientes de su excepcional potencial devastador, las autoridades de su planeta se preparan para arrestarlo, pero el pequeño monstruo huye a bordo de su nave espacial. Stitch termina en la Tierra, en medio del Pacífico, en la isla de Hawaii. El pequeño extraterrestre pronto es acogido por Lilo, una adorable niña de seis años que lo confunde con un perro abandonado. Ésta, criada por su hermana mayor desde la desaparición de sus padres, finalmente cree haber encontrado al compañero de juegos y amigo que esperaba. Stitch intenta ocultar su verdadera naturaleza, pero aquellos en su mundo ya están tras su pista, listos para hacer cualquier cosa para eliminarlo.