Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Sus amigos saben lo mal que se comporta Sheldon cuando se enferma, por lo tanto, lo evitan. Así que Penny se pone a su cuidado, sin tener la más mínima idea en lo que se ha metido.
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