Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Sheldon enloquece al conocer a Dennis, un físico de 15 años más inteligente que él, entonces, Leonard lo ayuda para encontrar alguna manera de destruír su investigación.
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