Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Sheldon es despedido del equipo del Concurso de Física y es reemplazado por Leslie, así que el forma su propio equipo esperando demostrar que es superior.