Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Todos se enamoran de la hermana gemela de Sheldon, y el plan de Leonard por ganar su corazón es frustrado cuando Sheldon declara que él es el único que decide con quién puede salir su hermana.
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