Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Al ser despedido de su trabajo, Sheldo se ve forzado a explorar las cosas de la vida fuera de la ciencia, haciendo que Leonard tenga que tomar drásticas medidas para sacar a su amigo de la locura.
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