Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Tal como el año pasado, en el cumpleaños de Amy, Sheldon y Amy vuelven a tener su noche “especial”, pero el nacimiento del bebé Howardette podría interponerse en sus planes.
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