Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Sheldon llega a su límite cuando colabora en el proyecto con Leonard y Wolowitz, así como con Amy, en el mismo día. Además, la licencia de maternidad de Bernadette llega a su fin y ella debe volver al trabajo.
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