Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Leonard no se emociona demasiado cuando Penny considera tomar un nuevo trabajo, el cual le es ofrecido por su exnovio, Zack. Además, Sheldon decide asumir nuevos retos.
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