Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Leonard y Penny deberán mediar en una pelea entre Sheldon y Amy, cuando la convivencia de estos últimos no sale como habían planeado, y Sheldon amenaza romper su relación con Amy, si ella rehúsa cumplir el horario del baño. Mientras, Howard y Bernadette descubren que tienen invitados inesperados, cuando deciden quedarse en casa, en lugar de irse de vacaciones como habían planeado.
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