Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Cuando Bert, un geólogo de Caltech, gana la beca MacArthur Genius, Sheldon es dominado por los celos. Además, Wolowitz encuentra un viejo control remoto de una figura de acción de Stephen Hawking que había inventado.
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