Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Sheldon y Howard planean una fiesta de cumpleaños para Amy y Halley, respectivamente. Pero las cosas salen mal y Amy y Sheldon se enferman durante la fiesta.