Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
El ex novio de Penny, Zack, y su esposa quieren un bebé, pero cuando Zack es infértil, le piden ayuda a Leonard. Además, Koothrappali intenta arreglar las cosas con su ex prometida, Anu.
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