Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Penny intenta seducir a un abstenido Leonard para arruinar su "donación" para su ex novio, Zack, y su esposa, Marissa. Además, Wolowitz, Bernadette, Anu y Koothrappali convierten la despedida de soltero cancelada de Koothrappali en un viaje de pareja.
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