Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Los rivales Pemberton y Campbell encantan a Estados Unidos en una gira publicitaria, por lo que Sheldon y Amy intentan ganarse la simpatía de los ganadores de los Premios Nobel: Kip Thorne, George Smoot y Frances Arnold. El miedo de Halley a la oscuridad provoca oportunidades y conflictos en la casa de Wolowitz.