Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Muchos cambios suceden, mientras Shledon y Amy esperan grandes noticias.
Bernadette y Wolowitz dejan a sus hijos al cuidado de Stuart por primera vez; Penny y Leonard intentan guardar un secreto; Sheldon y Amy se quedan juntos; y Koothrappali hace un nuevo amigo, ya que la pandilla viaja unida a un futuro desconocido.
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