Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Penny y Leonard tratan de recuperarse después de su primer encuentro incómodo, mientras que Sheldon y Howard se apuestan sus mejores cómics para el que logre determinar de qué especie es un grillo.
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