Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Howard y Raj intentan encontrar a la media naranja de Sheldon en una página de contactos en internet. Penny comienza a preocuparse con el hecho de que, tras haber salido con Leonard, quizá no sea capaz de salir con los chicos "normales" de siempre.