Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Sheldon se toma con bastante calma el hecho de trabajar con Amy en su laboratorio de neurobiología, hasta que la directiva le pide que tome unas vacaciones forzadas. Más adelante, Howard no sabrá qué hacer cuando Bernadette le pida firmar un acuerdo prenupcial.
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