Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Amy intenta ayudar a Sheldon a superar su necesidad compulsiva de cierre cuando uno de sus programas de televisión favorito es cancelado. Raj descubre un secreto sobre Lucy.