Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Cuando Sheldon visita a su mamá en Houston, es forzado a enfrentar una nueva realidad. Mientras tanto, la reunión de "Investigación de Misterios" de Raj comienza algunas peleas entre los amigos.
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