Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Sheldon buscará venganza después de que Amy revele su opinión sobre su película favorita, ‘Indiana Jones: En busca del arca perdida’. Mientras tanto, Leonard encontrará una manera de conseguir todo lo que quiere Penny. En cuanto a Raj y Stuart, están decididos a encontrar el amor y para ello crearán perfiles en un sitio de citas.
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