Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
La relación de Sheldon y Amy es puesta a prueba cuando ella toma un trabajo en su universidad. Una pelea con Bernadette deja a Howard durmiendo en el sofá de Raj.
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