Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
El descubrimiento cientifico mas importante de Sheldon lo hace sentir como un fraude. Mientras tanto, el gesto romantico de Howard con Bernadette hace a Penny llevar su juego con Leonard aun mas lejos.
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