Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Leonard y Amy hacen un viaje inesperado a Arizona para buscar a Sheldon; Penny hace una entrevista para un trabajo en la compañía de Bernadette; La relación de Stuart con la señora Wolowitz perturba Howard.
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