Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Mientras Sheldon da un lloroso adiós a la última entrega de "Diversión con Banderas", Leonard, Howard y Raj buscan algo significativo en la investigación de un profesor muerto. Y Bernadette se sorprende al enterarse de los verdaderos sentimientos de sus compañeros de trabajo por Penny.
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