Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Cuando Leonard se somente a una cirugía menor en la nariz, Sheldon es el que está necesitado de simpatía. Mientras tanto, la inminente divorcio de los padres de Raj hace que Howard y Bernadette trabajen en su propio matrimonio.
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