Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Leonard y Penny finalmente van a vivir juntos dejando a Sheldon muy molesto con este gran cambio en su vida y deseando poder volver a un momento en el que no tenía emociones en el año 2003 antes de conocer a Leonard. Raj, Howard y Stuart intentan formar una banda.
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