Los habitantes de Prosperity, una ciudad minera de Arizona, Estados Unidos, descubren que un vertido químico tóxico ha hecho que cientos de pequeñas arañas experimenten una mutación de la noche a la mañana, creciendo hasta un tamaño descomunal y convirtiéndose en monstruos gigantescos y asesinos. Chris McCormick (David Arquette) decide entonces liderar un grupo de habitantes de la localidad para entablar una lucha por la supervivencia humana.
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