Se enciende una amistad poco probable entre un comediante de L.A. en apuros, obligado a regresar a su casa en el este de Long Island con el rabo entre las piernas, y un dermatólogo alcohólico trágicamente imperfecto, pero encantador y carismático. Al descubrir ser almas gemelas, cada uno ayuda al otro a encontrar la curación, además de la confianza para enfrentar los 'fracasos' en sus vidas.
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El comediante nacido en Pakistán, Kumail Nanjiani, y la estudiante de posgrado Emily Gardner se enamoran pero luchan mientras sus culturas chocan. Cuando Emily contrae una misteriosa enfermedad, Kumail se ve obligado a enfrentar a sus padres, las expectativas de su familia y sus verdaderos sentimientos.
Gabriel, un comediante de stand up, rechaza la invitación de hacer un viaje intergaláctico, pues se le ha presentado la oportunidad de ser padre. Aunque sus finanzas se desmoronan, su carrera de comediante no despega y sus energías se concentran en un ambicioso guion sobre la llegada del primer humano a Marte. Sabe que su lugar es en la Tierra. Por ello, con tal de darle a su vida un cambio radical, acepta un trabajo que no termina de gustarle y se expone a la crítica de un prestigioso director de cine. En cada una de sus decisiones, el fracaso y la desilusión orbitan su vida, haciendo que se cuestione su verdadero lugar en el universo.
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