Relata la historia de un célebre pensador que después de buscar sin descanso la esencia del conocimiento y la verdad oculta de las cosas, es tentado por el diablo y vende su alma.
Kevin Lomax es un joven y brillante abogado que nunca ha perdido un caso. Vive en Florida y parece feliz con su esposa Mary Ann. Un día, recibe la visita de un abogado de Nueva York que representa a un poderoso bufete que tiene la intención de contratarlo. Al frente de la prestigiosa empresa se encuentra John Milton, un hombre mundano, brillante y carismático, que alberga planes muy oscuros con respecto a Lomax.
El padre Lamont es el encargado de investigar la muerte del padre Merrin y la causa de la posesión diabólica de la joven Regan. Después de viajar a África para investigar otro caso de posesión demoníaca, regresa a Nueva York y se encuentra con que Regan está nuevamente poseida pero, en esta ocasión, por la máquina hipnótica del doctor Gene Tuskin.
Jamie Morgan (Jim Sturgess) es un fotógrafo londinense que sufre unas terribles marcas de nacimiento en la piel de su cara, y cuya paranoia personal, en la que hace un pacto con el diablo, se fundirá con el siniestro ambiente de los arrabales de un Londres moderno y fantasmal.
Rose, una dulce y amable instructora de conducción, debe emplear sus talentos sobrenaturales para salvar a la hija de Martin, que comparte sus mismos rasgos de personalidad, de una estrella del rock que planea utilizarla como parte de un pacto satánico para recuperar su fama perdida
Cuando Sara, una estudiante del diseño joven de Iowa, llega para el colegio a Los Ángeles, está ansiosa de caber y llegar a conocer la ciudad grande. Su compañera de habitación rica, Rebecca, está más que ansiosa de tomar a Sara bajo su ala y mostrarle las cuerdas. Los dos se hacen cerca, pero cuando Sara comienza a extenderse y hacer más amigos en el campus, Rebecca se hace resentida. Alarmado, Sara se acerca con su nuevo novio, causando el comportamiento de Rebecca de tomar una dirección violenta.
Cuenta la historia del primer amor entre Maren, una joven que está aprendiendo a sobrevivir al margen de la sociedad, y Lee, un vagabundo con ideas muy intensas que vive marginado. Cuando se conocen, se unen en un viaje de mil millas que les lleva por carreteras, pasajes ocultos y caminos alternos en los Estados Unidos de Ronald Reagan. Pero a pesar de sus esfuerzos, todos los caminos conducen a sus aterradores pasados y a una última parada que determinará si su amor puede sobrevivir a su forma de ser.
Elizabeth y Mike viven un romance en la universidad, y deciden ir a la ciudad del joven para presentar a la chica a la familia. Es entonces cuando el joven, que en su día fue muy popular en el instituto, descubre que su amor de la escuela secundaria, Shelby (Mischa Barton) ha desarrollado una malsana obsesión con él.
Patricia es una joven bella e inteligente que vive con su madre soltera. Asiste a su primer año de universidad donde conoce a su profesor de psicología, quien influirá notablemente sobre ella, sobre todo tras un ejercicio en el que tendrá que romper una barrera sexual. La chica se lo tomará demasiado en serio que acabará convertida en una desquiciada psicópata.
Después de una tragedia familiar, tres generaciones de la familia Deetz regresan a su hogar en Winter River. La vida de Lydia, que aún sigue atormentada por Beetlejuice, da un vuelco cuando su hija adolescente, Astrid, abre accidentalmente el portal al más allá.
La película se inicia con los créditos finales de The Human Centipede (First Sequence). La cámara se aleja, para mostrar que la película está siendo reproducida en un ordenador portátil por un hombre en la cabina de vigilancia de un estacionamiento. Se trata de un hombre de nacionalidad británica, que sufre de asma, sobrepeso, mediana edad, reducida estatura y enfermedad mental, que se llama Martin.
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