Después de una tragedia familiar, tres generaciones de la familia Deetz regresan a su hogar en Winter River. La vida de Lydia, que aún sigue atormentada por Beetlejuice, da un vuelco cuando su hija adolescente, Astrid, abre accidentalmente el portal al más allá.
Quince años han pasado desde que Selene y su amante Michael, híbrido entre humano y licántropo, derrotaran al Vampiro Mayor Marcus en Underworld Evolution. En esos años la humanidad ha descubierto la existencia tanto del clan de los vampiros como del de los licántropos y se ha lanzado a una lucha encarnizada para erradicar ambas especies. Selene, capturada durante el genocidio, se despierta después de más de una década y se da cuenta de que se encuentra cautiva en un laboratorio herméticamente cerrado en Antigen, una poderosa corporación biotecnológica que se dedica a desarrollar la vacuna en contra de los virus que han creado a vampiros y licántropos. Selene se siente destrozada cuando descubre que Michael está muerto, pero su dolor es eclipsado por el descubrimiento de que mientras se hallaba en estado de criogenización ha dado a luz a la hija de ambos, Eve.
Jimmy Cuervo y su novia Lily son asesinados en un ritual por una banda de motociclistas satánicos, con el fin de hacer un demonio inmortal llamado Crash... Perro Jimmy regresa de la muerte para vengar su muerte y la de su novia, y al tiempo impedir el nacimiento de este ser demoniaco.
Siendo un niño, Edward Carnby (Christian Slater) tuvo una experiencia que le marcó para siempre; una prueba irrefutable de la existencia de otro mundo, siniestro y aterrador. Por ese motivo, Edward acabó convirtiéndose en investigador de lo paranormal, un detective privado especializado en casos relacionados con fenómenos supernaturales inexplicables. Ahora, el misterioso pasado de Edward está a punto de convertirse en el caso más peligroso al que se ha enfrentado jamás. De forma misteriosa, hasta 19 personas que crecieron en el mismo orfanato que él han desaparecido.
Brigitte y su hermana Ginger son dos adolescentes muy unidas... y aburridas de su rutinaria vida. Pero cierta noche en que deciden gastar una broma a un chico, Ginger acaba siendo atacada por una extraña criatura. Aunque se recupera milagrosamente de las heridas, Ginger no está bien: comienzan a crecerle pelos en las cicatrices, una cola asoma por la base de su espina dorsal y siente un deseo irrefrenable de sangre humana... se está convirtiendo en una mujer-lobo. Brigitte tiene que ayudar a su hermana y recurre a Sam, un joven enigmático, con fama de chico malo y muy aficionado a la botánica... Y mientras Brigitte lucha por proteger a Ginger, se convierte en cómplice de sus crímenes violentos e incontrolables.