Una plaga de langostas genéticamente alteradas siembra el caos en EE.UU. El equipo de científicos responsables del experimento, capitaneado por la doctora Maddy Rierdon, intentará acabar con ellas.
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La película se inicia con los créditos finales de The Human Centipede (First Sequence). La cámara se aleja, para mostrar que la película está siendo reproducida en un ordenador portátil por un hombre en la cabina de vigilancia de un estacionamiento. Se trata de un hombre de nacionalidad británica, que sufre de asma, sobrepeso, mediana edad, reducida estatura y enfermedad mental, que se llama Martin.
Una joven sufre un accidente de coche. Cuando despierta se encuentra encerrada en una celda bajo tierra, secuestrada por un hombre extraño que dice haberla salvado del día del juicio final. El excéntrico captor asegura que el exterior es inhabitable por culpa de un terrible ataque químico, algo que no sabe si creer. Es así como comienza su pesadilla, en una espiral de desconocimiento. La mente del criminal es infranqueable, y ella tendrá que intentar analizar a su enemigo para conseguir sobrevivir.
Al mismo tiempo que se producen varios fenómenos inexplicables en distintos puntos del planeta, Abby Quinn, una joven norteamericana, se queda embarazada. Tras alquilar un pequeño apartamento a David, un misterioso vagabundo, Abby, empieza a sentir miedo porque se da cuenta de que David está involucrado en el cumplimiento de las profecías del "Día del Juicio Final", y de que ella ha sido elegida como el instrumento de La Séptima Profecía.
Curtis LaForche vive en un pequeño pueblo de Ohio con su mujer, Samantha, y su hija Ana, una niña sorda de seis años. Curtis empieza a sufrir fuertes alucinaciones apocalípticas. Unas alucinaciones que no sabe si son consecuencia de una enfermedad mental o se trata de premoniciones reales...
15 años después de la Tercera Guerra Mundial, la humanidad se encuentra al borde de la extinción. La civilización ya no existe, la comida escasea y la mayoría sobreviven robando y matando.
El padre Lamont es el encargado de investigar la muerte del padre Merrin y la causa de la posesión diabólica de la joven Regan. Después de viajar a África para investigar otro caso de posesión demoníaca, regresa a Nueva York y se encuentra con que Regan está nuevamente poseida pero, en esta ocasión, por la máquina hipnótica del doctor Gene Tuskin.
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