Situada en Nuevo México, la historia sigue a un hombre que descubre la oscura verdad sobre su reservado vecino y sobre qué o quién tiene escondido en el sótano.
Una joven sufre un accidente de coche. Cuando despierta se encuentra encerrada en una celda bajo tierra, secuestrada por un hombre extraño que dice haberla salvado del día del juicio final. El excéntrico captor asegura que el exterior es inhabitable por culpa de un terrible ataque químico, algo que no sabe si creer. Es así como comienza su pesadilla, en una espiral de desconocimiento. La mente del criminal es infranqueable, y ella tendrá que intentar analizar a su enemigo para conseguir sobrevivir.
Sam, Tara, Mindy y Chad quieren tener una vida completamente normal, por ello, después de la masacre final de Ghostface en Woodsboro, deciden mudarse a Nueva York. Todos ellos quieren abandonar esas horribles vivencias que sufrieron en su pequeño pueblo. Sin embargo, no pueden escapar tan fácilmente de sus problemas y les volverá a perseguir, el ya conocido, asesino con una máscara de fantasma. Lo comienzan a ver en el metro, en el supermercado, en medio de la gran ciudad. Sam, Tara, Mindy y Chad no están dispuestos a rendirse y se preparan para acabar con él y volver a vivir en tranquilidad.
La película se inicia con los créditos finales de The Human Centipede (First Sequence). La cámara se aleja, para mostrar que la película está siendo reproducida en un ordenador portátil por un hombre en la cabina de vigilancia de un estacionamiento. Se trata de un hombre de nacionalidad británica, que sufre de asma, sobrepeso, mediana edad, reducida estatura y enfermedad mental, que se llama Martin.
Trabajando a la sombra de un estimado veterano de la policía, el descarado detective Ezekiel "Zeke" Banks y su socio novato se hacen cargo de una espeluznante investigación sobre asesinatos que recuerdan inquietantemente el espantoso pasado de la ciudad. Inconscientemente atrapado en un misterio cada vez más profundo, Zeke se encuentra en el centro del morboso juego del asesino.
La película tiene lugar en lo que, aparentemente, parece un tranquilo barrio residencial, aunque en realidad es un lugar lleno de oscuros secretos. Por una parte, se busca a una joven desparecida. Y, por otra, dos adolescentes, Mark y James planean el asesinato de otro, Gary, que les hace la vida imposible. Sin embargo, mientras buscan la forma de acabar con su maltratador, encuentran el cadáver de una turista canadiense en un bosque. Así, pronto se ven involucrados en una complicada situación que no habían previsto.
Un policía americano residente en Rumanía involucrado en el tráfico de drogas ilegal comienza a ser seguido por un personaje un tanto peculiar y misterioso que, a la larga, se presenta como el mismísimo Satán, y requiere de la ayuda del protagonista para impedir que Belial, un demonio aún peor que el rey del Infierno, se apodere de un libro muy viejo y poderoso y, con ello, del planeta Tierra.
Cuando Edna, la anciana y viuda matriarca de la familia, desaparece, su hija Kay y su nieta Sam viajan a su remota casa familiar para encontrarla. Poco después de su legada comienzan a descubrir una presencia siniestra que ronda la casa y toma el control de Edna.
Finney Shaw, un tímido, pero inteligente niño de 13 años es secuestrado por un sádico asesino y atrapado en un aterrador, oscuro y aislado sótano, donde los gritos son de poca utilidad. Cuando un teléfono negro desconectado en la pared comienza a sonar, Finney descubre que puede escuchar a los espíritus de las víctimas anteriores del asesino.
Una joven que viaja a Detroit para una entrevista de trabajo alquila una casa en la ciudad. Pero al llegar tarde a la noche, descubre que la casa fue reservada a dos personas y que hay un extraño alojándose allí. Contra su propio juicio, decide pasar la noche allí, pero pronto descubre que hay mucho más que temer que un huésped inesperado.
Cinco años después de una inexplicada tragedia en la noche de apertura de una casa de Halloween (Hell House), un equipo documental viaja de regreso a la escena del desastre, para investigar los eventos de aquella fatídica noche. Durante una entrevista con uno de los miembros del personal original, se les da material gráfico nunca antes visto por el personal de la casa embrujada. Entonces, se revela la terrible verdad sobre lo que realmente sucedió en la noche de apertura de HELL HOUSE.
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