Una pareja satanista de ancianos secuestra a una joven embarazada con el terrible propósito de invocar el espíritu de su nieto fallecido en el bebé nonato, pero terminan convocando más de lo que esperaban.
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Durante el descanso de Navidad, las chicas de una fraternidad se preparan para retornar con sus familias, pero antes deciden hacer una fiesta. Durante la misma, las jóvenes reciben llamadas extrañas de un acosador, quien hace sonidos escalofriantes y se oyen diferentes voces, así como frases obcenas. Posteriormente, una de las chicas desaparece...
De camino para visitar a sus familiares y poder pasar el día de Nochebuena junto a ellos, Frank Harrington lleva a su familia por un atajo a través de un bosque, pero lo que en un principio iba a ser una buena idea acaba convirtiéndose en el mayor error de su vida. Aterrorizados, los Harrington tendrán un objetivo, abandonar cuanto antes la carretera por la que optaron en un principio.
Dora es una joven que intenta sobrevivir a una Noche de Brujas en la que siniestras criaturas demoniacas golpean su puerta en busca de dulces. Ella deberá defender su cuerpo y alma de fuerzas que están más allá de su comprensión.
A raíz de la muerte de su padre, Iris se esfuerza por ganarse la vida mientras cuida a su hermano pequeño, un enfermo terminal. Shepard Lambrick un aristócrata aparentemente filantrópico, expresa su interés en ayudarles. Cuando Lambrick la invita a una exclusiva cena en su casa, ella acepta, pero a esa cena también asisten otros siete individuos tan desesperados como ella. Pronto se encontrarán atrapados en la mansión de Lambrick y serán obligados a un juego sádico llamado "Would You Rather".
A una banda de delincuentes se les ha encargado secuestrar a Abigail, una bailarina de doce años hija de una poderosa figura del inframundo. Su misión requiere también vigilarla durante la noche para poder cobrar un rescate de 50 millones de dólares. En una mansión aislada, los captores comienzan a desaparecer, uno por uno, y descubren, para su creciente horror, que la pequeña niña con la que están encerrados no es normal y está mostrando su verdadera naturaleza.
Un joven afroamericano visita a la familia de su novia blanca, un matrimonio adinerado. Para Chris y su novia Rose ha llegado el momento de conocer a los futuros suegros, por lo que ella le invita a pasar un fin de semana en el campo con sus padres, Missy y Dean. Al principio, Chris piensa que el comportamiento "demasiado" complaciente de los padres se debe a su nerviosismo por la relación interracial de su hija, pero a medida que pasan las horas, una serie de descubrimientos cada vez más inquietantes le llevan a descubrir una verdad inimaginable.
Finney Shaw, un tímido, pero inteligente niño de 13 años es secuestrado por un sádico asesino y atrapado en un aterrador, oscuro y aislado sótano, donde los gritos son de poca utilidad. Cuando un teléfono negro desconectado en la pared comienza a sonar, Finney descubre que puede escuchar a los espíritus de las víctimas anteriores del asesino.
Tres niñas son secuestradas por un hombre al que se le diagnosticó 23 personalidades distintas. Deben tratar de escapar antes de la aparente aparición de un espantoso nuevo 24.
Unos jóvenes ladrones creen haber encontrado la oportunidad de cometer el robo perfecto. Su objetivo será un ciego solitario, poseedor de millones de dólares ocultos. Pero tan pronto como entran en su casa serán conscientes de su error, pues se encontrarán atrapados y luchando por sobrevivir contra un psicópata con sus propios y temibles secretos.
La película se inicia con los créditos finales de The Human Centipede (First Sequence). La cámara se aleja, para mostrar que la película está siendo reproducida en un ordenador portátil por un hombre en la cabina de vigilancia de un estacionamiento. Se trata de un hombre de nacionalidad británica, que sufre de asma, sobrepeso, mediana edad, reducida estatura y enfermedad mental, que se llama Martin.
Lindsay y Jenny son dos turistas estadounidenses que viajan por Europa. Durante su escala en Alemania, una tarde deciden ir a una fiesta. Dirigiéndose allí, su automóvil sufre una avería en un camino solitario en medio de un pantano por lo que deciden caminar para pedir ayuda. En ese momento cae una fuerte lluvia y llegan a una casa ubicada en un claro. Ahí las recibe un sujeto misterioso que les invita a pasar para refugiarse. Sin embargo, las droga y al despertar descubren que están atadas a unas camas en un cuarto equipado a manera de laboratorio.
Una joven sufre un accidente de coche. Cuando despierta se encuentra encerrada en una celda bajo tierra, secuestrada por un hombre extraño que dice haberla salvado del día del juicio final. El excéntrico captor asegura que el exterior es inhabitable por culpa de un terrible ataque químico, algo que no sabe si creer. Es así como comienza su pesadilla, en una espiral de desconocimiento. La mente del criminal es infranqueable, y ella tendrá que intentar analizar a su enemigo para conseguir sobrevivir.
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