Tras una sesión de espiritismo, Laura Villegas comienza a comportarse de manera extraña. Alarmados por el siniestro comportamiento de su hija y convencidos de que el demonio la ha poseído, sus padres acuden al Padre Olmedo, uno de los 15 exorcistas autorizados por el Vaticano para intervenir en casos de posesiones demoníacas. A partir de ahí una serie de fenómenos extraños comenzarán a envolver a los protagonistas de la historia.
Un sacerdote estadounidense que trabaja en México es considerado un santo por muchos feligreses locales. Sin embargo, debido a un exorcismo fallido, lleva un secreto que lo está comiendo vivo hasta que tiene la oportunidad de enfrentar a su demonio por última vez.
Regan, una niña de doce años, es víctima de fenómenos paranormales como la levitación o la manifestación de una fuerza sobrehumana. Su madre, aterrorizada, tras someter a su hija a múltiples análisis médicos que no ofrecen ningún resultado, acude a un sacerdote con estudios de psiquiatría. Éste, convencido de que el mal no es físico sino espiritual, es decir que se trata de una posesión diabólica, decide practicar un exorcismo. Seguramente la película de terror más popular de todos los tiempos.
El Cairo, 1949. Lankester Merrin ha abandonado el sacerdocio y malvive como puede gracias a su reputación como arqueólogo. Un coleccionista privado lo contrata para que robe una imagen sagrada de un templo cristiano recién descubierto en África Oriental. Cuando Merrin acude al lugar, descubre que los hechos inexplicables que rodean el hallazgo podrían tener un origen sobrenatural.
El padre Lamont es el encargado de investigar la muerte del padre Merrin y la causa de la posesión diabólica de la joven Regan. Después de viajar a África para investigar otro caso de posesión demoníaca, regresa a Nueva York y se encuentra con que Regan está nuevamente poseida pero, en esta ocasión, por la máquina hipnótica del doctor Gene Tuskin.
Michael Kovak (Colin O'Donoghue) es un decepcionado seminarista norteamericano que decide asistir a un curso de exorcismos en el Vaticano, lo que hará que su fe se tambalee y tenga que enfrentarse a terribles fuerzas demoniacas. En Roma conocerá al Padre Lucas (Hopkins), un sacerdote poco ortodoxo que le enseñará el lado oscuro de la Fe...
Clyde y Stephanie Brenek no ven motivo de alarma en la extraña obsesión de su hija, Em, por una caja antigua de madera que ha comprado de segunda mano. Pero cuando su comportamiento se vuelve agresivo, la pareja empieza a temerse que haya una presencia maléfica entre ellos.
Un conflictivo y rebelde sacerdote viaja a Roma para investigar la extraña muerte de su mentor. El joven cura sospecha que quizá la clave del misterio sea el "Sin Eater" (el comedor de pecados), una especie de secta formada por sacerdotes que comían la carne de los muertos para atribuirse los pecados que no les habían sido perdonados, consiguiendo así su absolución.
Un científico contacta con la hija de una asesina en serie para proponerle participar en la prueba de una tecnología experimental. El objetivo es introducirse en la mente de su madre, que en la actualidad se encuentra en coma, para comunicarse con ella. Pero el experimento no sale según lo planeado y acaba despertando los demonios del pasado de una forma inesperada.
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